Paracetamol

Z Wikipedii

Paracetamol
Ogólne informacje
Nomenklatura systematyczna (IUPAC):
N-(4-hydroksyfenylo)acetamid
Inne nazwy	N-acetylo-4-aminofenol N-acetylo-p-aminofenol acetaminofen 4-acetamidofenol APAP 4'-hydroksyacetanilid
Wzór sumaryczny	C8H9NO2
Inne wzory	HO-C6H4-NH-CO-CH3
SMILES	CC(=O)NC1=CC=C(C=C1)O
Masa molowa	151,17 g/mol
Wygląd	białe, drobnokrystaliczne ciało stałe
Identyfikacja
Numer CAS	103-90-2
PubChem	1983
DrugBank	APRD00252
Właściwości Gęstość i stan skupienia 1,263 g/cm3 ; Rozpuszczalność w wodzie 1,4 g/100 ml (20°C) Rozp. w innych rozpuszczalnikach rozpuszczalny w etanolu Temperatura topnienia 170°C (443,15 K; ±1°C) Kwasowość (pKa) 9,38
Niebezpieczeństwa
Zwroty ryzyka	R: 22-36/38-52/53
Zwroty bezpieczeństwa	S: 26-37/39-61
Numer RTECS	AE4200000
Podobne związki
Podobne związki	NAPQI, acetanilid, fenacetyna, p-aminofenol, p-nitrofenol
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą warunków standardowych (25°C, 1000 hPa)
Klasyfikacja
ATC	N 02 BE 01
Stosowanie w ciąży	kategoria dozwolone doustnie po konsultacji lekarskiej, lecz nie zalecane w pierwszym trymestrze ciąży
Farmakokinetyka
Działanie	przeciwbólowe przeciwgorączkowe
Biodostępność	prawie 80%
Okres półtrwania	2-4 h
Wiązanie z białkami osocza i tkanek	25-50%
Metabolizm	90-95%: wątroba
Wydalanie	z moczem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie doodbytniczo dożylnie
Dawka śmiertelna	20-25 gramów dla człowieka[1] 1205 mg/kg (szczur, doustnie) 338 mg/kg (mysz, doustnie) 3700 mg/kg (królik, doustnie)[2]

Zobacz galerię na Wikimedia Commons:
Paracetamol

Paracetamol (Acetaminophen, łac. Paracetamolum, nazwa systematyczna: N-(4-hydroksyfenylo)acetamid, ATC: N 02 BE 01) – lek o działaniu przeciwbólowym (analgeticum, analgetyk) i przeciwgorączkowym (antipyreticum, antypiretyk), pochodna acetanilidu. W odróżnieniu od leków przeciwbólowych z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych wykazuje tylko bardzo słabe działanie przeciwzapalne^[3] i nie zaburza procesu krzepnięcia krwi. W handlu znajduje się od 1955^[4]. W Polsce stał się popularny w latach 90. XX wieku, wypierając z rynku powszechnie używany lek przeciwgorączkowy – piramidon. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając po 30–60 minutach maksymalne stężenie we krwi. Efekt przeciwbólowy utrzymuje się przez 3–5 godzin^[1].

Stosowany u osób dorosłych oraz dzieci. Może być podawany doustnie, doodbytniczo oraz dożylnie. Dostępny w wolnej sprzedaży oraz na receptę w postaci tabletek, czopków oraz syropów dla dzieci.

Wskazaniami do podawania paracetamolu są bóle mięśni, stawów, kości, zębów, nerwobóle, ból pleców, barku i głowy, ból miesiączkowy oraz stany gorączkowe, a także ból po zabiegach stomatologicznych i chirurgicznych.

Paracetamol występuje również w złożonych preparatach przeciwbólowych, na przykład w kombinacji z kodeiną, kofeiną, kwasem acetylosalicylowym, ibuprofenem, difenhydraminą, dekstrometorfanem, fenylefryną, propyfenazonem, tramadolem czy witaminą C. W połączeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i opiodowymi środkami przeciwbólowymi jest stosowany w leczeniu silniejszych bóli^[5].

Działa przez blokowanie enzymu cyklooksygenazy prostaglandynowej w ośrodkowym układzie nerwowym, hamując syntezę prostaglandyn, aczkolwiek mechanizm nie został jeszcze do końca wyjaśniony.

Nie wolno łączyć paracetamolu z izoniazydem, diflunisalem, ryfampicyną i barbituranami. Wykazuje poważne interakcje z większością leków przeciwwirusowych.

U chorych z niewydolnością nerek sprzężony paracetamol kumuluje się we krwi.

Po podaniu zbyt dużych dawek (np. omyłkowo), podczas metabolizowania paracetamolu w wątrobie przez cytochrom P450, powstaje N-acetylo-4-benzo-chinonoimina – bardzo silny utleniacz, który zaburza gospodarkę wolnorodnikową w tym narządzie, prowadząc do nieodwracalnego uszkodzenia hepatocytów.

U osób regularnie spożywających alkohol istnieje szczególnie duże ryzyko uszkodzenia wątroby (addytywne działanie toksyczne alkoholu i paracetamolu). Paracetamolu powinni wystrzegać się także chorzy z przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby.

Paracetamol charakteryzuje się korzystnym profilem działań niepożądanych w porównaniu do leków przeciwbólowych będących pochodnymi pirazolonu, jego wadą jest to, że podawany w wysokich dawkach lub przez długi okres czasu może prowadzić do trwałego martwiczego uszkodzenia wątroby. Toksyczność paracetamolu jest wiodącą przyczyną ostrej niewydolności wątroby na Zachodzie. W Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Australii i Nowej Zelandii paracetamol jest najczęściej przedawkowywanym lekiem^[6][7][8]. Przy prawidłowym zażywaniu jest na ogół dobrze tolerowany, w USA znajduje się w wolnej sprzedaży od 1955. Stanowi alternatywę dla pacjentów, którzy nie tolerują leków przeciwbólowych z innych grup chemicznych.

Osoby dorosłe nabywające paracetamol w wolnej sprzedaży, bez uprzedniego skonsultowania się z lekarzem, nie powinny przekraczać maksymalnej dawki 4 gramów w ciągu 24 godzin (w przypadku obecności czynników ryzyka 2 gramów/24 godziny) oraz nie powinny stosować go dłużej niż 5 dni^[9].

Paracetamol jest dostępny na rynku pod różnymi nazwami handlowymi w preparatach prostych np. Apap, Panadol, Coldipar oraz złożonych np. Apap Extra, Coldipar Plus, Coldrex, Gripex, Saridon, Panadol Extra. W związku z tym pacjenci zażywający więcej niż jeden lek przeciwbólowy powinni skontrolować, które z nich zawierają paracetamol i nie przekraczać dopuszczalnej dawki jednorazowej i dobowej paracetamolu, będącej sumą ilości paracetamolu z różnych preparatów.

[edytuj] Historia

Paracetamol został zsyntetyzowany po raz pierwszy w roku 1878 przez Harmona Northropa Morse'a w reakcji redukcji p-nitrofenolu cyną w lodowatym kwasie octowym^[10]. W 1893 roku paracetamol został odkryty przez Josepha von Merringa w moczu osób, które przyjmowały fenacetynę. W 1899 roku dowiedziono, że paracetamol jest metabolitem acetanilidu. Zignorowano jednak w tamtym okresie owe odkrycia.

Julius Axelrod – jeden z odkrywców przeciwbólowego działania paracetamolu w 1948 i późniejszy zdobywca Nagrody Nobla z 1970 w dziedzinie medycyny.

W 1946 roku Institute for the Study of Analgesic and Sedative Drugs otrzymał od New York City Department of Health fundusze na badania związane z środkami przeciwbólowymi. Bernard Brodie i Julius Axelrod zostali wyznaczeni do prowadzenia badań, które miały wyjaśnić, dlaczego zażywanie środków, które nie były pochodnymi aspiryny, wiązało się z występowaniem methemoglobinemii – potencjalnie śmiertelnego stanu chorobowego, wiążącego się z upośledzeniem zdolności hemoglobiny do wiązania i przenoszenia tlenu. W 1948 roku Brodie i Axelrod powiązali występowanie methemoglobinemii z przyjmowaniem acetanilidu i stwierdzili, że efekt przeciwbólowy tego leku jest związany z działaniem jego metabolitu – paracetamolu. Stali się rzecznikami stosowania paracetamolu, jako leku pozbawionego działań ubocznych charakterystycznych dla acetanilidu^[11].

Po raz pierwszy paracetamol został wypuszczony na rynek w 1955 roku przez McNeil Laboratories, jako lek uśmierzający ból i przeciwgorączkowy dla dzieci, pod nazwą handlową Tylenol Children's Elixir^[4].

W 1956 roku 500-miligramowe tabletki paracetamolu zostały wprowadzone do sprzedaży w Wielkiej Brytanii pod nazwą handlową Panadol przez Frederick Stearns & Co, filię Sterling Drug Inc. Miał on zastąpić preparat APC, zawierający kwas acetylosalicylowy, fenacetynę i kofeinę. Panadol był pierwotnie dostępny tylko na receptę, jako środek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy. Reklamowano go jako łagodny dla żołądka, jako że inne środki przeciwbólowe dostępne w owym czasie bazowały na aspirynie drażniącej błonę śluzową żołądka. W czerwcu 1958 roku został wypuszczony na rynek odpowiednik dla dzieci – Panadol Elixir. W 1963 roku paracetamol został wprowadzony do British Pharmacopoeia. Uzyskał znaczną popularność jako środek przeciwbólowy o niewielkiej liczbie efektów ubocznych i interakcji z innymi lekami.

W latach 60. XX wieku pojawiły się pierwsze doniesienia o efektach ubocznych paracetamolu. W 1966 po raz pierwszy odnotowano ciężkie uszkodzenie wątroby po przedawkowaniu paracetamolu^[12][13]. Przy prawidłowym dawkowaniu, niebezpieczeństwo groźnych dla życia powikłań było znikome.

Spożycie paracetamolu systematycznie rosło na świecie. W krajach półkuli północnej pomiędzy 1978 a 1988 wzrosło pięciokrotnie, na przełomie lat 1994/1995 osiągając w niektórych rozwiniętych krajach poziom ponad 20 g/osobę/rok (w krajach takich jak Wielka Brytania, Stany Zjednoczone, Kanada, Australia, Nowa Zelandia <8 g/osobę/rok)^[14][15]. W Belgii liczącej 10 milionów mieszkańców sprzedaje się rocznie w aptekach średnio 18,3 milionów opakowań paracetamolu^[16]. W Polsce paracetamol należy do najczęściej sprzedawanych bez recepty leków przeciwbólowych^[17].

[edytuj] Struktura i reaktywność

Paracetamol zbudowany jest z pierścienia benzenowego podstawionego jedną grupą hydroksylową (-OH) i jedną acetylowaną grupą aminową (acetamidową) w układzie 1,4 (para). Jest to układ silnie sprzężony (patrz dieny sprzężone), w którym delokalizacji ulega wolna para elektronowa tlenu hydroksylowego, chmura elektronów π pierścienia, wolna para elektronowa azotu oraz elektrony grupy karbonylowej.

Obecność dwóch podstawników aktywujących sprawia, że pierścień benzenowy paracetamolu jest bardzo reaktywny w kierunku aromatycznej substytucji elektrofilowej. Oba podstawniki kierują w pozycje orto i para, co sprawia, że zaktywowane są wszystkie pozycje pierścienia. Podstawnik acetamidowy w pozycji para zwiększa kwasowość grupy hydroksylowej wskutek delokalizacji ładunku anionu fenoksylowego (pK_a = 9,5 w porównaniu do pK_a = 10,0 dla fenolu niepodstawionego)^[18].

[edytuj] Synteza

Początkowo w przemyśle stosowana była synteza, w której substratem wyjściowym do produkcji paracetamolu był fenol, który poddawano nitrowaniu za pomocą azotanu sodu w obecności kwasu siarkowego. W wyniku reakcji powstaje mieszanina zawierającą głównie p-nitrofenol i o-nitrofenol. Izomer para zostaje oddzielony od orto poprzez destylację frakcyjną:

Reakcja przekształcenia fenolu do nitrofenolu

Następnie wyizolowany p-nitrofenol jest redukowany do p-aminofenolu, np. przy użyciu borowodorku sodu:

Redukcja nitrofenolu do aminofenolu

W ostatnim etapie syntezy p-aminofenol zostaje poddany acetylowaniu do N-acetylo-p-aminofenolu bezwodnikiem octowym w wodzie:

Acylowanie aminofenolu do paracetamolu

W latach 60. XX w. opatentowano modyfikację tej syntezy polegającą na otrzymywaniu w procesie elektrochemicznym paracetamolu wprost z p-nitrofenolu z pominięciem etapu redukcji do aminofenolu. W latach 70. XX w. zastąpiono syntezę nitrobenzenu z toluenu otrzymywaniem go z chlorobenzenu. Współcześnie istnieje wiele dróg syntezy paracetamolu i wciąż trwają badania nad znalezieniem nowych, bardziej ekonomicznych i omijających patenty największych producentów^[19].

[edytuj] Farmakokinetyka

Podany doustnie dobrze, szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego, podany doodbytniczo wolniej. Dostępność biologiczna wynosi około 80%. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po około 30–60 minutach. W około 25% wiąże się z białkami osocza, przy czym zwiększa się ono w miarę zwiększania dawki. Przenika do płynów ustrojowych i narządów wewnętrznych. Czas półtrwania T_0,5 wynosi 3–4 h. Jest metabolizowany w wątrobie, wywołuje tam indukcję enzymów mikrosomalnych.

Wydalany jest z moczem głównie w postaci glukuronianów i siarczanów oraz po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkapturowym, a także produktów utleniania^[20]. Mniej niż 5% opuszcza organizm w postaci niezmienionej^[1]. W przypadku zaburzonej funkcji nerek dochodzi do kumulowania się sprzężonych metabolitów.

W moczu osób, które zażyły terapeutyczne dawki paracetamolu stwierdzono obecność^[21]:

• wolnego paracetamolu,
• siarczanu paracetamolu,
• siarczanu 3-hydroksy-paracetamolu,
• siarczanu 3-metoksy-paracetamolu,
• glukuronianu paracetamolu,
• glukuronianu 3-metoksy-paracetamolu,
• sprzężenia paracetamolu z cysteiną (w pozycji meta),
• sprzężenia paracetamolu z kwasem merkapturowym (w pozycji meta).

Te same związki były także obecne w moczu osób, które zażyły toksyczne dawki paracetamolu, ale w innych proporcjach – zanotowano wyraźny wzrost udziału sprzężenia paracetamolu z cysteiną oraz kwasem merkapturowym i nie odkryto innych, nowych metabolitów^[21].

[edytuj] Mechanizm działania

Trójwymiarowy model paracetamolu. Czarny kolor symbolizuje atomy węgla, biały – wodór, czerwony – tlen, niebieski – azot.

Paracetamol działa głównie przeciwbólowo i przeciwgorączkowo, a także wykazuje bardzo słabe działanie przeciwzapalne, lecz nie znosi objawów stanu zapalnego, ani nie osłabia funkcji płytek krwi i charakteryzuje się niskim ryzykiem pojawienia się działań niepożądanych w porównaniu do aspiryny i niesteroidowych leków przeciwzapalnych^[22].

Mechanizm działania w dalszym ciągu nie został ostatecznie wyjaśniony, pomimo że paracetamol już od ponad pół wieku jest stosowany w lecznictwie. Wiadomo, że za jego działanie odpowiadają co najmniej dwa szlaki metaboliczne^{[23][24][25][26]}. Jeden z nich opiera się najprawdopodobniej na wybiórczym blokowaniu enzymu cyklooksygenazy COX-3^[27], który u ludzi jest obecny w dużych ilościach w korze mózgowej i sercu^[28]. Opierając się na doświadczeniach przeprowadzonych na psach, naukowcy wykazali, że enzym COX-3 jest wybiórczo blokowany przez leki przeciwbólowo-przeciwgorączkowe, tj. paracetamol i fenacetyna, natomiast silnie blokowany przez niektóre leki z grupy NLPZ, sugerując że ten mechanizm może być głównie odpowiedzialny za działanie przeciwbólowo-przeciwgorączkowe^[29]. Paracetamol nie powoduje zahamowania syntezy prostaglandyn na obwodzie, dzięki czemu jest pozbawiony efektów ubocznych, które charakteryzują niesteroidowe leki przeciwzapalne z grupy NSAID.

Uważa się też, że wpływ paracetamolu na układ serotoninergiczny w korze mózgowej, moście i trombocytach (podczas krótkotrwałego stosowania paracetamolu dochodzi do zwiększenia poziomu serotoniny; długotrwałe podawanie prowadzi paradoksalnie do odwrotnego efektu)^[30] oraz hamowanie syntezy prostaglandyny E2 w makrofagach obecnych w mózgu, są również częściowo odpowiedzialne za mechanizm działania przeciwbólowego^[31].

Grupa innych naukowców zauważyła, opierając się na doświadczeniach przeprowadzonych na szczurach, że efekt przeciwbólowego działania paracetamolu został zniesiony przez dwóch antagonistów receptora kannabinoidowego CB1, użytych w dawkach, które znosiły działanie przeciwbólowe agonisty receptora kannabinoidowego CB1 i wyciągnęła wniosek, że z mechanizmem działania przeciwbólowego paracetamolu związany jest także układ endokannabinoidowy odpowiedzialny za działanie kannabinoidów^[32].

Wzór strukturalny AM404

Badania przeprowadzone na szczurach, którym podawano paracetamol, doprowadziły do odkrycia w układzie nerwowym nowego, czynnego biologicznie metabolitu paracetamolu – N-arachidonoilofenolaminy (amidu kwasu arachidonowego i p-aminofenolu), określanej skrótem AM404. AM404 powstaje w wyniku deacetylacji paracetamolu do p-aminofenolu, który następnie ulega w mózgu, rdzeniu kręgowym i wątrobie acylowaniu resztą kwasu arachidonowego. Reakcje deacetylacji i kondensacji z kwasem tłuszczowym są katalizowane enzymatycznie przez hydrolazę amidu kwasu tłuszczowego FAAH. AM404 jest silnym agonistą receptora TRPV1, blokuje COX-1 i COX-2, hamując syntezę prostaglandyn w makrofagach, a także oddziałuje na układ endokannabinoidowy (receptor waniloidowy) – wszystkie te czynniki są związane z odczuwaniem bólu i regulacją temperatury ciała. AM404 należy do grupy amidów typu N-acyloamin (podobnie jak anandamid) i uważa się, że stanowi łącznik pomiędzy paracetamolem i układem endokannabinoidowym. Do tej pory nie udało się potwierdzić obecności AM404 u człowieka^[33].

[edytuj] Metabolizm

Schemat ilustrujący metabolizm i wydalanie paracetamolu u człowieka^[34]

Paracetamol ulega metabolizowaniu (unieczynnieniu) w wątrobie na drodze reakcji sprzęgania oraz utleniania.

W wyniku sprzęgania paracetamolu z resztą kwasu siarkowego i glukuronowego powstają nieaktywne i nietoksyczne metabolity: siarczany (30%) i glukuroniany (50%), które nie ulegają zwrotnemu wchłanianiu w kanalikach nerkowych i są wydalane wraz z moczem^[34].

Około 5% paracetamolu zostaje wydalone w postaci niezmienionej przez nerki.

W 5% (maks. 20%)^[34] dochodzi do metabolizmu zależnego od układu enzymatycznego cytochromu P450 (głównie przez izoformę CYP2E1, rzadziej przez CYP1A2 i CYP3A4).

Enzymatyczne utlenianie niewielkiej ilości paracetamolu (3%) przy udziale CYP2A6 i CYP2B1 prowadzi do powstania 3-hydroksy-paracetamolu, który po metylacji do 3-metoksy-paracetamlu, jest sprzęgany z wytworzeniem glukuronianów i siarczanów wydalanych w moczu^[34].

W wyniku reakcji utleniania przy udziale izoformy CYP2E1 (także obecnej w nerkach) dochodzi do powstania toksycznego metabolitu N-acetylo-4-benzochinonoiminy (skrót NAPQI), bardzo silnego utleniacza (reagującego z grupami -SH w zredukowanym glutationie), który jest odpowiedzialny za rozwój ewentualnego ciężkiego zatrucia paracetamolem w przypadku wysycenia obu szlaków metabolicznych, do którego dochodzi m.in. po przekroczeniu dawek terapeutycznych lub wyczerpaniu ustrojowych zapasów siarczanów i glukuronianów^[35],^[34], albowiem wysycenie szlaku metabolicznego prowadzącego do powstawania siarczanów i glukuronianów paracetamolu prowadzi do wzmożonego metabolizowania paracetamolu na drodze utleniania i powstawania NAPQI^[36].

NAPQI ulega detoksykacji poprzez nieenzymatyczną reakcję^[34] z grupami sulfhydrolowymi glutationu, bądź z innymi związkami zawierającymi grupę tiolową (N-acetylocysteina), z ostatecznym wytworzeniem sprzężenia z kwasem merkapturowym. Powstałe w ten sposób nieaktywne i nietoksyczne metabolity są wydalane przez nerki^[35].

W niektórych przypadkach jako odtrutka polecana jest także metionina^[37], chociaż większość badań dowodzi, że N-acetylocysteina jest skuteczniejszym antidotum przy przedawkowaniu paracetamolu^[38]. Wyczerpanie komórkowych rezerw glutationu i kumulacja NAPQI prowadzi do całkowitego zniszczenia wątroby i śmierci^[39].

U niemowląt paracetamol jest metabolizowany głównie do siarczanów, zaś u osób dorosłych paracetamol jest przede wszystkim sprzęgany z kwasem glukuronowym^[36].

Zaobserwowano znaczne różnice osobnicze w zdolności do nieuczynniania paracetamolu poprzez sprzęgania z resztą kwasu glukuronowego i siarkowego^[34].

W przypadku spożycia wysokich dawek paracetamolu (>10 g) dochodzi do wyczerpania glutationu z następczym toksycznym uszkodzeniem hepatocytów przez NAPQI, który wchodzi w reakcje z białkami. Tworzy się martwica centralnej części zrazików (strefy 3). Ten obszar charakteryzuje się największą aktywnością izoformy CYP2E1 i najmniejszym stężeniem glutationu^[40].

Głównym miejscem toksycznego działania NAPQI jest wątroba. W mniejszym stopniu dochodzi również do uszkodzenia nerek (w komórkach cewek nerkowych również jest obecny i aktywny CYP2E1, a w wyniku działania NAPQI rozwija się ostra martwica cewkowa) oraz mięśnia sercowego i trzustki (efekt pierwotny wywołany kumulacją metabolitów lub wtórny do niewydolności wątroby i postępującej niewydolności wielonarządowej). Wydostający się z hepatocytów NAPQI uszkadza także białka osocza, hemoglobinę oraz nabłonek płuc^[34].

Szczególnie narażone na toksyczne działanie paracetamolu są osoby nadużywające alkoholu^[41], przewlekle przyjmujący leki indukujące CYP2E1 (szczególnie barbiturany, imidazol, ryfampicynę^[42], karbamazepinę, fenytoinę^[43][44], izoniazyd^[42]), cukrzycy i osoby głodzące się (ze względu na zwiększone powstawanie w organizmie ketonów) oraz palacze papierosów. Również niektóre choroby genetyczne prowadzące do zaburzeń w obrębie enzymów sprzęgających (zespół Gilberta) mogą prowadzić do poważnych powikłań przy jednoczesnym zażywaniu leku. W literaturze pojawiają się doniesienia o genetycznie uwarunkowanych indywidualnych różnicach w szybkości metabolizowania paracetamolu u ludzi, które związane są z indywidualnymi różnicami w aktywności cytochromu P450, szybkości sprzęgania do glukuronianów i siarczanów, dostępności glutationu oraz zdolnościach regeneracyjnych. Ten czynnik nie pozwala przewidzieć wielkości dawki paracetamolu, ani czasu podawania, które mogą okazać się toksyczne dla danego indywiduum^[45].

Wśród innych czynników ryzyka związanych z wyczerpywaniem rezerw glutationu wymienia się:

• zaburzenia odżywiania,
• mukowiscydozę,
• zakażenie HIV^[46],
• schorzenia wątroby i jelit,
• systematyczne nadużywanie paracetamolu^[36],
• przewlekłe nadużywanie alkoholu; przyjęcie nawet niewielkich dawek paracetamolu przez osoby systematycznie nadużywające napojów alkoholowych może prowadzić do uszkodzenia wątroby – jest to tzw. zespół alkoholowo-paracetamolowy.

[edytuj] Wskazania

Panadol – jeden z najpopularniejszych preparatów paracetamolu dostępnych na świecie (tutaj w formie czopków doodbytniczych)

Paracetamol – lek uśmierzający ból i obniżający podwyższoną temperaturę ciała – stosuje się w następujących przypadkach:

• gorączce i bólu w przebiegu grypy,
• przeziębieniu,
• bólu głowy,
• bólu zęba,
• bólach menstruacyjnych,
• lumbago,
• nerwobólach,
• bólu mięśniowym,
• chorobie zwyrodnieniowej stawów (lekkie i średnio nasilone bóle w artrozie biodra i kolana),
• bólu po szczepieniu,
• bólach pooperacyjnych,
• bólach nowotworowych (pojedynczo oraz w połączeniu z kodeiną lub innym opioidem)^[1].

[edytuj] Przeciwwskazania i środki ostrożności

• Nadwrażliwość na paracetamol lub którykolwiek ze składników pomocniczych^[47].
• Nie zaleca się długotrwałego, ani częstego stosowania paracetamolu.
• Należy zachować ostrożność w przypadku zaburzenia funkcji wątroby i nerek, systematycznego spożywania napojów alkoholowych, stanu niedożywienia i odwodnienia.
• Dożylne podawanie paracetamolu należy ograniczyć wyłącznie do szczególnych przypadków klinicznych.
• W przypadku homozygotycznych pacjentów chorych na fenyloketonurię należy w przypadku tabletki do ssania wliczyć ilość fenyloalaniny w dietę^[1].
• Nie zaleca się ponownego podawania dzieciom, u których wystąpiła encefalopatia po wcześniejszym podaniu paracetamolu^[36].
• Nie powinny przyjmować paracetamolu osoby z wrodzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej^[9].
• Osoby, u których stwierdzono występowanie zepołu Gilberta, zespołu Criglera-Najjara lub zespołu Dubina-Johnsona powinny skonsultować ewentualne zażycie paracetamolu z lekarzem.
• Paracetamolu nie powinny przyjmować osoby z niedokrwistością^[9].
• Paracetamol jest przeciwwskazany w pierwszym trymestrze ciąży. Po upływie 3 miesiąca ciąży oraz w okresie laktacji – wyłącznie po zasięgnięciu opinii lekarza^[9].
• Różne badania naukowe wykazały związek pomiędzy stosowaniem paracetamolu a diagnozowaniem nowo powstałej astmy oskrzelowej u dorosłych – o 63% więcej przypadków w grupie osób systematycznie zażywających paracetamol w porównaniu do grupy osób nie zażywających paracetamolu. Przypuszcza się, że mechanizm tego fenomenu może mieć związek ze zmniejszeniem ilości glutationu w płucach oraz stresem oksydacyjnym^[48][49]. Autorzy stwierdzają, że nie ma jeszcze wystarczających dowodów, aby uznać paracetamol za lek przeciwwskazany dla pacjentów z astmą oskrzelową i sugerują przeprowadzanie dalszych badań w celu potwierdzenia lub wykluczenia związku pomiędzy paracetamolem a astmą oskrzelową^[50]. W badaniu z 2008 stwierdzono związek pomiędzy podawaniem paracetamolu niemowlętom i dzieciom, a częstszym występowaniem astmy w wieku 6–7 lat^[51].

[edytuj] Działania niepożądane

W dawkach terapeutycznych paracetamol nie wykazuje zbyt wielu działań niepożądanych oraz nie drażni błony śluzowej żołądka i jelit, tym niemniej przy zalecanych dawkach mogą pojawić się:

• odczyny alergiczne: świąd, pokrzywka, wysypka, rumień;
• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty;
• uszkodzenie wątroby (żółtaczka, martwica) i nerek (zapalenie, martwica), głównie podczas długotrwałego przyjmowania wysokich dawek;
• zaburzenia w układzie krwiotwórczym: methemoglobinemia, agranulocytoza, trombocytopenia^[1].

[edytuj] Interakcje

• Kofeina wzmaga działanie paracetamolu. Interakcja wykorzystana w preparatach złożonych^[9].
• Salicylamidy wydłużają okres działania paracetamolu^[9].
• Jednoczesne stosowanie aspiryny i paracetamolu prowadzi do podwyższenia stężenia obu leków we krwi^[52].
• Działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych może ulec wzmożeniu podczas długotrwałego stosowania wysokich dawek paracetamolu.
• Węgiel aktywny i cholestyramina osłabiają wchłanianie paracetamolu.
• Spożywanie napojów alkoholowych łącznie z paracetamolem może prowadzić do toksycznego uszkodzenia wątroby nawet w przypadku stosowania zalecanych w ulotce dawek.
• Jednoczesne stosowanie innych leków indukujących enzymy wątrobowe (cytochrom P450), do których należą np. barbiturany, izoniazyd, rifampicyna, karbamazepina, fenytoina może prowadzić do toksycznego uszkodzenia wątroby nawet w przypadku stosowania dawek zalecanych w ulotce.
• Przy jednoczesnym i systematycznym stosowaniu paracetamolu z zydowudyną częściej dochodzi do neutropenii, najprawdopodobniej ze względu na zmniejszenie metabolizowania zydowudyny^[1].
• Paracetamol wyraźnie wydłuża okres półtrwania chloramfenikolu^[47].
• Jednoczesne stosowanie paracetamolu z innym lekiem z grupy NLPZ zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek^[52].

[edytuj] Dawkowanie

Paracetamol jest lekiem przeciwbólowo-przeciwgorączkowym dozwolonym do stosowania u osób dorosłych oraz u dzieci. Paracetamol może być podawany doustnie (tabletki, syrop, tabletki do ssania, tabletki do żucia, itp.), doodbytniczo (czopki) oraz pozajelitowo (dożylnie).

[edytuj] Osoby dorosłe i dzieci powyżej 12 roku życia

• Nie należy przekraczać maksymalnej dawki jednorazowej, czyli 500–1000 mg (1–2 tabletki a 500 mg).
• Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dziennej, czyli 3000 mg (6 tabletek a 500 mg).
• Należy zachować co najmniej 4 godzinną przerwę między kolejnymi zażyciami leku.
• Dawkę powtarza się jedynie, gdy ból i gorączka nie ustąpiły całkowicie lub powróciły.
• Paracetamolu nie należy stosować często, ani długotrwale. Producent ostrzega, że w przypadku długotrwałego przyjmowania 3–4 gramów paracetamolu dziennie (6–8 tabletek 500-miligramowych) może dojść do uszkodzenia wątroby, także jednorazowe przyjęcie 6 gramów (12 tabletek 500-miligramowych) może prowadzić do uszkodzenia wątroby^[53].
• Jeżeli objawy trwają dłużej niż 14 dni lub mają charakter nawracający – należy skontaktować się z lekarzem.
• W przypadku przyjęcia większej ilości paracetamolu (jednorazowo lub dziennie) niż zalecana w ulotce należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem. W przypadku zwłoki dochodzi do trwałego uszkodzenia wątroby. W zatruciu paracetamolem najczęściej nie występuje utrata przytomności.
• Nieprzyjęcie dawki paracetamolu nie powoduje żadnych negatywnych konsekwencji. Należy kontynuować według zlecenia, o ile jest to konieczne, ale bez zażywania zapomnianej dawki.
• Stosowanie paracetamolu można przerwać w dowolnym momencie bez wystąpienia jakichkolwiek negatywnych efektów.
• Paracetamol występuje na rynku pod różnymi nazwami handlowymi oraz wchodzi w skład licznych preparatów złożonych (patrz rozdział Preparaty dostępne w Polsce), w związku z tym pacjenci zażywający więcej niż jeden lek przeciwbólowy powinni skontrolować, które z nich zawierają paracetamol i nie przekraczać dopuszczalnej dawki jednorazowej i dobowej paracetamolu, będącej sumą ilości paracetamolu z różnych preparatów.
• Osoby przyjmujące inne leki powinny przed zażyciem paracetamolu sprawdzić w ulotce, czy nie istnieją przeciwwskazania do ich łączenia.
• Osoby cierpiące na choroby genetyczne, choroby chroniczne itd. w przypadku stosowania leku OTC zawsze powinny sprawdzić w ulotce, czy nie istnieją przypadkiem przeciwwskazania do stosowania paracetamolu.

[edytuj] Dzieci poniżej 12 roku życia

W przypadku pozajelitowego podawania paracetamolu (dożylnie) dawkę oblicza się na podstawie masy ciała dziecka. Dawka jednorazowa wynosi 15 mg/kg masy ciała przy masie ciała od 10 do 50 kg. Dawkę można powtórzyć maksymalnie 4 razy w ciągu 24 godzin, zachowując przynajmniej 4-godzinną przerwę między jednym a drugim podaniem. Dawka maksymalna wynosi 60 mg/kg masy ciała/dobę. Należy zachować przynajmniej 6 godzinną przerwę między podaniami dożylnymi w przypadku współistnienia zaburzonej funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)^[1]. Paracetamol podaje się dożylnie jedynie przez krótki okres czasu, w średnio nasilonych bólach pooperacyjnych oraz w przypadku wysokiej gorączki, gdy sytuacja wymaga podania pozajelitowego.

• Noworodkom oraz niemowlętom aż do ukończenia 3 miesiąca życia wolno podawać paracetamol wyłącznie na zalecenie lekarza!

• W przypadku dzieci poniżej 4 roku życia nie zaleca się podawać paracetamolu dłużej niż 2 dni!

[edytuj] Stosowanie w ciąży i podczas karmienia piersią

Krótkotrwałe, doustne stosowanie paracetamolu ściśle według wskazań lekarza jest dozwolone dla kobiet w ciąży oraz matek karmiących piersią^[1], ale opinie na ten temat są podzielone, np. dr n. med. Paweł Grzesiowski i mgr Jarosław Walory uważają, że paracetamolu nie powinny stosować kobiety w pierwszym trymestrze ciąży^[9]. Podczas dłuższego podawania zaleca się zachowanie ostrożności. Paracetamol przenika przez łożysko. Do tej pory nie zaobserwowano szkodliwego wpływu paracetamolu na przebieg ciąży oraz stan zdrowia płodu i niemowlęcia. Paracetamol przenika w niewielkiej ilości do mleka matki, ale jak do tej pory nie zaobserwowano szkodliwego wpływu na dziecko. Powyższe informacje nie dotyczą dożylnego podawania paracetamolu kobietom w ciąży lub karmiącym. Ze względu na brak dostatecznej ilości danych klinicznych bezpieczeństwo dla tej drogi podania nie zostało określone^[1].

[edytuj] Ryzyko astmy

Jedno badanie naukowe wykazało istnienie związku pomiędzy pojawianiem się astmy oskrzelowej u dzieci we wczesnym dzieciństwie a narażeniem na paracetamol w okresie życia płodowego. Ryzyko pojawienia się w astmy lub zapalenia oskrzeli zostało określone jako małe, ale statystycznie wyraźnie zwiększone. Najwyższe ryzyko wystąpienia zaburzeń astmatycznych zaobserwowano u dzieci matek, które stosowały paracetamol w pierwszych trzech miesiącach ciąży^[54].

[edytuj] Wpływ na prowadzenie pojazdów

Jak do tej pory nie zaobserwowano negatywnego wpływu paracetamolu na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn^[47].

[edytuj] Sposób zażywania

W zależności od rodzaju tabletki: tabletki przeznaczone do rozpuszczenia w jamie ustnej należy ssać, ale nie gryźć; tabletki do żucia żuć lub przyjmować rozkruszone z płynem; zwykłe tabletki rozpuścić w dużej ilości wody, zamieszać i wypić. Rozpuszczenie tabletki w wodzie przed połknięciem przyśpiesza jej wchłanianie z przewodu pokarmowego do krwiobiegu, a tym samym przyśpiesza wystąpienie efektu leczniczego oraz skraca czas kontaktu paracetamolu z błoną śluzową żołądka, zmniejszając możliwość irytacji. Specjalnie dla dzieci znajdują się w handlu syropy z paracetamolem.

[edytuj] Przedawkowanie

Przedawkowanie paracetamolu może zakończyć się zejściem śmiertelnym pacjenta. U osób dorosłych przyjęcie jednorazowej dawki ≥ 6 gramom prowadzi do lizy hepatocytów. Przyjmuje się, że jednorazowa dawka wywołująca lizę komórek wątroby u dzieci wynosi > 140–150 mg/kg masy ciała. Dawka 20–25 gramów jest uważana za śmiertelną^[1]. Według innych autorów już około 200 mg/kg masy ciała (~15 gramów) jest uważane za śmiertelne^[9].

Objawy przedawkowania nie pojawiają się natychmiast, lecz dopiero po upływie 24 godzin, a nawet 48 lub 72 godzin, ale proces nieodwracalnego niszczenia wątroby rozpoczyna się już w pierwszych godzinach po przedawkowaniu^[45], dlatego zatrucie paracetamolem ma bardzo podstępny charakter.

Dzieci są nieco mniej wrażliwe na zatrucie paracetamolem w porównaniu do osób dorosłych, albowiem mają większy zapas glutationu w wątrobie oraz w mniejszym stopniu zachodzi u nich reakcja utleniania do NAPQI^[36].

Zatrucie ostre

U dorosłych ostre zatrucie paracetamolem występuje po przyjęciu > 4 gramów paracetamolu w czasie mniejszym niż 8 godzin lub > 150 mg/kg masy ciała. W przypadku dzieci mówi się, że do ostrego zatrucia paracetamolem dochodzi po przyjęciu jednorazowej dawki większej od 150 mg/kg masy ciała. Jednorazowa dawka > 300 mg/kg masy ciała dziecka prowadzi do zgonu^[36].

Zatrucie przewlekłe

Związane jest z powtarzającym się zażywaniem podwyższonych dawek paracetamolu i jest coraz częściej asocjowane ze stwierdzanymi uszkodzeniami wątroby oraz zgonami z powodu niewydolności wątroby. Dla dzieci już dawki ≥90 mg/kg/dobę mogą okazać się toksyczne dla miąższu wątroby, jeżeli będą podawane przez kilka kolejnych dni. Działanie toksyczne może wystąpić nawet w przypadku podawania dzieciom dawek terapeutycznych, czyli 60–90 mg/kg/dobę. Najprawdopodobniej związane jest to z indywidualną nadwrażliwością danego pacjenta na paracetamol i uszkodzenie komórek wątrobowych^[36].

Toksyczność paracetamolu zwiększa się w następujących sytuacjach:

• u osób starszych,
• u małych dzieci,
• u osób systematycznie spożywających napoje alkoholowe,
• odwodnieniu organizmu,
• poszczeniu,
• niedożywieniu (mniejszy zapas glutationu),
• diecie ubogo białkowej ,
• w chorobach wątroby i nerek,
• możliwie także u palaczy tytoniu^[1],
• przy jednoczesnym stosowaniu innych leków zwiększających aktywność systemu enzymatycznego cytochromu P450, np.leków przeciwpadaczkowych^[36],
• przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwbólowych (opioidów i NSLP) oraz preparatów złożonych,
• genetycznie uwarunkowane wolne metabolizowanie paracetamolu (związane z osobniczymi różnicami w aktywności cytochromu P450, dostępnością glutationu, zdolnością do tworzenia glukuronianów i siarczanów oraz zdolnościami regeneracyjnymi), które na aktualnym poziomie rozwoju farmakogenetyki nie jest jeszcze możliwe do określenia dla indywidualnego pacjenta^[45].

[edytuj] Objawy przedawkowania

Wczesnymi objawami przedawkowania występującymi w pierwszych 24 godzinach od przyjęcia leku są:

• złe samopoczucie,
• bladość,
• zmniejszona samoświadomość, przy czym nie występuje utrata przytomności,
• brak łaknienia,
• nudności,
• wymioty,
• bóle brzucha.

Wczesnym, niekorzystnym wskaźnikiem rokowniczym w zatruciu paracetamolem jest zwiększone stężenie dehydrogenazy mleczanowej w osoczu. W badaniu laboratoryjnym krwi stwierdza się bardzo podwyższone wartości transaminaz (> 4000 U/l), a tylko lekko podwyższone wartości całkowitej bilirubiny (< 200 µmol/l), obok hipoglikemii, która występuje u 30% pacjentów. Ponadto w 12 do 48 godzin pojawia się obniżony poziom protrombiny^[1]. Choroby metaboliczne oraz stany zapalne mogą maskować wyniki badań charakterystyczne dla zatrucia paracetamolem^[36].

W drugiej dobie mogą pojawić się:

• żółtaczka,
• objawy grypopodobne^[55],
• świąd^[55],
• zaburzenia orientacji i senność,
• zaburzenia krzepnięcia krwi,
• hipoglikemia,
• kwasica metaboliczna,
• encefalopatia,
• śpiączka.

Stanowią one objawy ostrej niewydolności wątroby spowodowanej martwicą komórek wątroby i są najbardziej wyraźne po 4–6 dniach od zatrucia.

Inne ogólnoustrojowe objawy obserwowane w przebiegu zatrucia:

• zaburzenia rytmu serca,
• spadek ciśnienia tętniczego krwi,
• sinica wywołana methemoglobinemią,
• skąpomocz,
• drgawki,
• niewydolność oddechowa,
• zapaść krążeniowa^[9].

[edytuj] Postępowanie w zatruciu

W przypadku zatrucia paracetamolem pacjent zostaje natychmiast przyjęty do szpitala. Procedura detoksykacyjna obejmuje w zależności od czasu, który upłynął od przyjęcia ostatniej dawki oraz stanu pacjenta:

• płukanie żołądka,
• podawanie węgla aktywnego (jako środka absorbującego) oraz siarczanu sodu (jako środka przeczyszczającego),
• jak najszybsze rozpoczęcie dożylnego (zalecane), przez sondę lub doustnego podawania odtrutki N-acetylocysteiny^[1].

Podczas procesu detoksykacyjnego kontroluje się stężenie paracetamolu w osoczu pacjenta i na podstawie uzyskanych wyników określa czas podawania odtrutki. Terapia per os trwa z reguły 72 godziny. Doustne podawanie N-acetylocysteiny stosuje się w łagodniejszych postaciach zatruć paracetamolem u osób współpracujących z lekarzem, nie mających nudności i niewymiotujących oraz u których nie podano jeszcze węgla aktywnego. W przypadku doustnego podawania odtrutki nie podaje się węgla aktywnego i siarczanu sodu ze względu na zaburzenie wchłaniania N-acetylocysteiny! Terapię doustną N-acetylocysteiną stosuje się także jako kontynuację uprzedniego dożylnego podania antidotum. W ciężkich zatruciach stosuje się dożylne podawanie N-acetylocysteiny^[56].

Duże dawki N-acetylocysteiny mogą wywołać u pacjentów cierpiących na astmę napady duszności, w tym przypadku podaje się dodatkowo leki przeciwastmatyczne^[56].

Antidotum: N-acetylocysteina – prekursor glutationu i antyoksydant; najprawdopodobniej chroni hepatocyty przed dalszym uszkodzeniem, działając przeciwzapalnie i poprawiając krążenie w naczyniach krwionośnych włosowatych poprzez ich rozszerzenie. Podawanie N-acetylocysteiny zaleca się bez względu na okres czasu, który upłynął od momentu zażycia toksycznej dawki paracetamolu. Opisano przypadki korzystnego wpływu nawet w przypadku podania N-acetylocysteiny w 47 godzin od wystąpienia objawów chronicznego zatrucia paracetamolem. Efektywność postępowania odtruwającego w przedawkowaniu oraz okres czasu, który upłynął od chwili przyjęcia ostatniej dawki paracetamolu mają znaczący wpływ na dalszą prognozę dla pacjenta. Osoby młode z ostrą niewydolnością wątroby w zatruciu paracetamolem mają większą szansę na przeżycie niż dorośli^[36].

Ciężkie zatrucia paracetamolem często prowadzą do ostrej niewydolności wątroby. Jeżeli leczenie zachowawcze nie rokuje pomyślnych rezultatów, to pacjenta kwalifikuje się do przeszczepienia wątroby^[57]. Ostra niewydolność wątroby może wymagać wykonania takiego zabiegu w ciągu kilku dni. Zwraca się również uwagę na psycho-socjalne konsekwencje dla pacjenta związane z dokonaniem przeszczepienia, wynikające np. z oczekiwania na właściwy organ, niepewności co do powodzenia zabiegu chirurgicznego i otrzymania na czas przeszczepu, zanim stan zdrowia pogorszy się na tyle, że zabiegu nie będzie można dokonać, konieczności zażywania do końca życia leków zapobiegających odrzuceniu przeszczepu oraz lęku przed możliwością odrzucenia przez organizm przeszczepionej wątroby^[58]. W USA zatrucie paracetamolem jest odpowiedzialne za 40% przypadków ostrej niewydolności wątroby wywołanej lekami. Przeżycie zależy od ciężkości encefalopatii wątrobowej oraz pojawiających się komplikacji, głównie infekcji. Ponad 43% pacjentów udaje się pokonać ostrą niewydolność wątroby, 28% umiera, a u 29% dokonuje się przeszczepienia wątroby^[59]. Po dokonaniu przeszczepienia wątroby 60–80% pacjentów ma szansę na przeżycie przynajmniej jednego roku. W przypadku niewykonania przeszczepu ta szansa wynosi 10–40%^[60].

[edytuj] Dane statystyczne i epidemiologiczne

W Polsce nie istnieje jeszcze system monitorowania i kontroli zatruć.

[edytuj] Ewentualna profilaktyka

Dodawanie metioniny do tabletek z paracetamolem w celu zapobiegania ewentualnym zatruciom przypadkowym lub umyślnym jest uzasadnione z biochemicznego punktu widzenia. Metionina okazała się skuteczna w badaniach wykonanych na zwierzętach oraz próbach klinicznych z osobami, które przedawkowały paracetamol. Najprawdopodobniej metionina wzmaga syntezę glutationu, który z kolei bierze udział w procesie unieczynniania hepatotoksycznego metabolitu paracetamolu NAPQI. Bardzo ważną rolę odgrywa okres czasu, który upływa pomiędzy przyjęciem toksycznej dawki paracetamolu a podaniem metioniny, albowiem jedynie nieuszkodzone komórki wątrobowe są w stanie przemienić metioninę do cysteiny, która z kolei służy do syntezy glutationu. Badania kliniczne wykazały skuteczność doustnego lub dożylnego podania metioniny w zapobieganiu masywnemu zniszczeniu wątroby, jeżeli od momentu przedawkowania upłynęło do 10 godzin^[63].

W Wielkiej Brytanii w handlu znajduje się jeden preparat o nazwie Paradote®, który zawiera w tabletce 500 mg paracetamolu i 100 mg metioniny. Podobne preparaty złożone, jak do tej pory, nie występują na rynku farmaceutycznym w innych krajach Europy, ani w Stanach Zjednoczonych^[63].

Zastrzeżenia^[63] w stosunku do łącznego stosowania paracetamolu i metioniny są następujące:

• wyższa cena dla konsumenta,
• metionina ma niewiele działań ubocznych, lecz może wywoływać w niektórych przypadkach nudności i ból głowy,
• nieprzyjemny smak,
• stosowana jest mieszanina racemiczna metioniny, podczas gdy jedynie forma lewoskrętna jest wykorzystywana w metabolizmie u człowieka,
• nie ustalono skutecznej i bezpiecznej dawki metioniny jako antidotum do łącznego stosowania z paracetamolem.

Należy ustalić bezpieczeństwo długoterminowej dodatkowej podaży metioniny w stosunku do ilości znajdującej się w pożywieniu; badania na zdrowych osobnikach, którym dodatkowo podawano metioninę w diecie wykazały:

• • zmniejszenie stężenia kwasu folio